“跨膜ATP流量重編程”策略，誘導(dǎo)腫瘤選擇性生物能量危機(jī)

《advanced materials》

影響因子：26.8

期刊ISSN：1521-4095

分區(qū)：在中科院最新升級(jí)版分區(qū)中為材料科學(xué)大類1區(qū)，小類學(xué)科均為1區(qū)，屬于頂尖期刊。

出版周期：Semimonthly

發(fā)文量：3793/年（2025年）

自引率：5%

平均審稿速度：2.5 Months

一、 研究背景

三磷酸腺苷（ATP）是細(xì)胞生命活動(dòng)的能量貨幣。惡性腫瘤細(xì)胞為了維持其快速增殖、侵襲及耐藥性，演化出了高度活躍的ATP代謝模式，包括高效的胞內(nèi)合成和特征性的胞外外排。

傳統(tǒng)的代謝干預(yù)策略多側(cè)重于抑制糖酵解（Warburg效應(yīng)）或氧化磷酸化（OXPHOS）來削減內(nèi)源性ATP。然而，腫瘤細(xì)胞具有強(qiáng)的代謝可塑性，單一路徑的抑制往往會(huì)激發(fā)細(xì)胞的代謝補(bǔ)償機(jī)制，導(dǎo)致治療效果不佳且易產(chǎn)生耐藥。近年來的研究表明，跨膜ATP流量（Transmembrane ATP Flux）——即細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)與細(xì)胞外利用之間的動(dòng)態(tài)平衡界面，是決定腫瘤細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵。如何精準(zhǔn)干擾這一平衡，誘導(dǎo)不可逆的生物能量崩潰，成為腫瘤代謝治療的新課題。

二、 研究目的

針對上述科學(xué)問題，西南大學(xué)黃承志教授、李春梅教授及左華教授團(tuán)隊(duì)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Advanced Materials》上發(fā)表了題為“A Biomimetic Nanomachine Reprograms Transmembrane ATP Flux to Induce Tumor-Selective Bioenergetic Crisis"的研究論文。

該研究開發(fā)了一種名為 HSA-ABC 的仿生納米機(jī)器。該機(jī)器通過“納米章魚"般的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了在腫瘤細(xì)胞膜上的高效多價(jià)錨定。不同于傳統(tǒng)的ATP檢測或被動(dòng)利用，HSA-ABC能夠主動(dòng)響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中的胞外ATP（eATP），啟動(dòng)一套自擴(kuò)增的聯(lián)合治療流程，最終通過重塑跨膜ATP流量，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生選擇性的生物能量危機(jī)。

三、 研究亮點(diǎn)

1、概念創(chuàng)新——“跨膜ATP流量重編程"：不局限于單一抑制ATP合成，而是通過誘導(dǎo)胞內(nèi)ATP的主動(dòng)外排與胞外響應(yīng)釋放，創(chuàng)造一種持續(xù)的能量耗竭狀態(tài)。

2、結(jié)構(gòu)仿生——多價(jià)“納米章魚"構(gòu)型：以人血清白蛋白（HSA）為核心，偶聯(lián)硫醇修飾的DNA組裝體。其多價(jià)膽gu醇分子模擬章魚吸盤，實(shí)現(xiàn)了強(qiáng)的細(xì)胞膜親和力和長達(dá)8小時(shí)的膜穩(wěn)態(tài)，有效克服了納米藥物常見的內(nèi)吞降解難題。

3、機(jī)制協(xié)同——自擴(kuò)增反饋回路：eATP觸發(fā)納米機(jī)器構(gòu)象改變，釋放Ce6并誘導(dǎo)光動(dòng)力膜損傷，隨后協(xié)同DOX引發(fā)細(xì)胞凋亡。凋亡過程中大量釋放的內(nèi)源ATP再次激活周圍的HSA-ABC，形成“ATP觸發(fā)-ATP釋放-反饋增強(qiáng)"的級(jí)聯(lián)效應(yīng)。

4、多組學(xué)驗(yàn)證代謝紊亂：通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)與代謝組學(xué)聯(lián)合分析，系統(tǒng)性地證明了該策略能顯著下調(diào)腫瘤中心碳代謝關(guān)鍵通路，破壞其代謝代償能力。

四、 研究思路

設(shè)計(jì)組裝：通過精準(zhǔn)調(diào)控DNA臂的數(shù)量，篩選出具有優(yōu)生物學(xué)性能的多價(jià)HSA-ABC實(shí)體。

膜行為研究：通過全內(nèi)反射熒光顯微鏡（TIRFM）等手段，驗(yàn)證其在腫瘤細(xì)胞膜上的長效錨定與ATP響應(yīng)釋放性能。

療效評(píng)價(jià)：在細(xì)胞與活體水平驗(yàn)證其選擇性殺傷效果，并重點(diǎn)考察其誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）的能力。

機(jī)制解析：利用多組學(xué)技術(shù)挖掘其對腫瘤代謝通路的深層調(diào)控機(jī)制，明確其誘導(dǎo)能量危機(jī)的分子基礎(chǔ)。

五、 研究結(jié)果

1、HSA-(ABC)x的表征及ATP響應(yīng)性能實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)聚焦納米機(jī)器的價(jià)態(tài)、親和力及ATP響應(yīng)性，通過調(diào)整投料比制備不同價(jià)態(tài)復(fù)合物，確定HSA-(ABC)5為優(yōu)價(jià)態(tài)，同時(shí)驗(yàn)證其具備高效1O2生成能力、高細(xì)胞親和力及腫瘤微環(huán)境特異性ATP響應(yīng)性，解決了靶向錨定和激活的關(guān)鍵問題。

2、ATP-DOX循環(huán)釋放介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞膜損傷實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證納米機(jī)器的自放大治療機(jī)制，通過多維度檢測發(fā)現(xiàn)，ATP觸發(fā)Ce6釋放與激光照射協(xié)同可誘導(dǎo)膜損傷，促進(jìn)DOX非內(nèi)吞途徑內(nèi)流，凋亡誘導(dǎo)引發(fā)的ATP外排形成正反饋循環(huán)，同時(shí)可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，提升治療效果。

3、HSA-(ABC)?的體外腫瘤細(xì)胞殺傷能力實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)通過活死細(xì)胞染色、細(xì)胞活力檢測、凋亡蛋白表達(dá)及細(xì)胞核形態(tài)觀察，證實(shí)HSA-(ABC)5需ATP觸發(fā)、激光照射與DOX遞送三者協(xié)同，才能通過激活線粒體凋亡通路高效殺傷腫瘤細(xì)胞，且殺傷效果具有時(shí)間依賴性。

4、納米機(jī)器對MCF-7細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組和代謝組影響實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)通過轉(zhuǎn)錄組和代謝組聯(lián)合分析，發(fā)現(xiàn)納米機(jī)器協(xié)同處理可顯著改變腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)譜和代謝譜，下調(diào)與細(xì)胞膜完整性相關(guān)基因，上調(diào)凋亡及免疫相關(guān)基因，富集核心碳代謝通路，從分子和代謝層面揭示其誘導(dǎo)腫瘤能量危機(jī)的機(jī)制。

5、HSA-(ABC)5的體內(nèi)抗腫瘤療效及生物安全性實(shí)驗(yàn)

本實(shí)驗(yàn)構(gòu)建MCF-7荷瘤裸鼠模型，設(shè)置四組不同處理方案，通過靜脈注射給藥并對特定組進(jìn)行激光照射，全程監(jiān)測腫瘤體積和小鼠體重，直觀呈現(xiàn)納米機(jī)器在體內(nèi)的作用機(jī)制、靶向性及抗腫瘤療效，同時(shí)評(píng)估其生物安全性，為臨床轉(zhuǎn)化提供依據(jù)。

六、 研究結(jié)論

本研究成功構(gòu)建了章魚狀仿生納米機(jī)器HSA-(ABC)5，明確其優(yōu)價(jià)態(tài)及ATP響應(yīng)性、膜靶向性等核心性能，通過體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該納米機(jī)器可依托“ATP觸發(fā)-光動(dòng)力膜損傷-DOX內(nèi)流-凋亡誘導(dǎo)-ATP外排"的自放大循環(huán)，實(shí)現(xiàn)跨膜ATP流重編程，從基因、代謝及細(xì)胞層面誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞能量危機(jī)，高效殺傷腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡；同時(shí)，該納米機(jī)器具備良好的生物安全性和腫瘤靶向性，突破了傳統(tǒng)ATP消耗療法的局限，為精準(zhǔn)抗腫瘤治療提供了新型納米遞送平臺(tái)和可行的治療策略，也為后續(xù)納米機(jī)器的臨床轉(zhuǎn)化及優(yōu)化奠定了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。